富马酸尼唑苯酮原料及制剂技术转让

技术类别：

实用技术

　　富马酸尼唑苯酮原料及制剂技术转让

1.项目名称

富马酸尼唑苯酮

英文名：Nizofenone　Fumarate

商品名：富马酸尼唑苯酮；

化学结构

2.注册类别

化药3.1类

3.适应症

蜘蛛网膜下腔出血（轻～中度）急性期的缺血所引起的脑障碍

4规格

5mg/2ml、5mg

5.上市及在研情况

富马酸尼唑苯酮注射液为日本本welfide公司合成开发的二苯酮衍生物，可使脑代谢率降低20%～30%，增强对缺氧的耐受性；消除自由基、抗过氧化；稳定细胞膜；抗血栓烷a2；促进前列腺环素生成等作用。可以显著的保护脑，改善脑功能。临床试验由1974年开始，主要是以蛛网膜下出血急性期为对象进行的。1988年以ekonal的商品名上市。上市的规格为2ml：5mg.1991年由han　all公司在韩国上市。上市的规格为2ml：5mg.按照《新药注册管理办法》本公司开发的“富马酸尼唑苯酮、富马酸尼唑苯酮注射液、注射用富马酸尼唑苯酮”为化药3.1类新药。

5.药理作用

富马酸尼唑苯酮的作用机制为，以其抗过氧化作用，降低大脑氧消耗量作用，同时可能具有抗TXA2作用，促进前列腺素生成等。脳功能能改善作用：猫、狗进行的实验表明，富马酸尼唑苯酮能够促进全脑缺血后再通时的脑波及锥体路反应（猫）的恢复。2）脳梗塞形成抑制作用：猫进行的实验发现，富马酸尼唑苯酮非常明显缩小了由于中脑动脉永久闭塞产生的脑梗塞块。3）抗氧化作用：鼠进行研究，使用了大鼠及沙鼠，富马酸尼唑苯酮非常明显的延长了实验动物在低氧下的生存时间。4）抗过酸化作用：使用了大鼠脑线粒体进行的实验，富马酸尼唑苯酮能够抑制由于类脂体过氧化反应的线粒体的灭亡，其抑制作用具有浓度依存性。

降低脑耗氧量作用：狗进行的实验中，富马酸尼唑苯酮使其脑氧消耗量下降约20%；以鼠进行的实验中，脑能源需求下降约30%。

6.市场前景知识产权情况

缺血性脑损伤是一个多致病因素疾病，其机理颇为复杂，除急性期死亡的忧虑外，幸存者又必须面临肢体障碍及日后漫漫康复的过程，对个人、家庭、社会都造成沉重负担。在当今尚缺少明确安全有效的治疗情况下，神经保护剂似乎开启了另一扇窗。目前，尽管还没有一种脑保护剂得到国际注册批准，并在全球广泛性地用于临床治疗，但对于神经保护剂的研究方兴未艾。2007年，美国中风学会（aha/asa）针对缺血性脑损伤所制定的治疗指南中，特别另开专章介绍神经保护剂的临床试验效果。强调多重机制并且相对安全的神经保护剂一直是医疗界所关注的焦点。由于脑梗死再灌注损伤的“瀑布反应”不是线性的，是非线性和循环的，联合应用不同作用机制的神经保护剂即鸡尾酒疗法是今后研究的关注点。尼唑苯酮作为一种新型的主要作用于谷氨酸受体的神经细胞保护剂，通过阻滞兴奋性氨基酸-谷氨酸的释放，阻断脑损伤级联反应进程，改善蛛网膜下腔出血急性期所致的急性脑缺血症状，延长脑细胞生存能力，从而改善幸存者的预后功能，对疾病的治疗有积极影响。

8.合成方面的专利

尼唑苯酮化合物专利us3915981（1975）本品没有申请中国专利，也不符合行政保护条件。尼唑苯酮冻干粉及其制备工艺（中国专利公开号［101254175］）已由山东罗欣注册。

专利申请日：2011.11.23

公开（公告）日：2012.06.27

申请（专利权）人：北京美迪康信医药科技有限公司

发明（设计）人：李秀平；赵丽云；张建平；曹捷；解菁雅

申请人：北京美迪康信医药科技有限公司

本发明属于医药技术领域，本发明公开了一种精制富马酸尼唑苯酮的方法，该方法将合成得到的富马酸尼唑苯酮粗品先水解得到尼唑苯酮，再与富马酸反应得到富马酸尼唑苯酮，加热溶于有机溶剂中，恢复至室温析晶、过滤、干燥，得到精品富马酸尼唑苯酮。通过上述方法得到的精品富马酸尼唑苯酮的杂质均小于0.1%，质量符合注射剂原料的质量标准。

上述专利，研究开发时均可规避。

9.原料药工艺研究情况

已完成小试，中试待放大，可与客户联合申报。

10.合成方面的专利

已完成前期处方研究，待申报。